原料药CDE注册资料技术审评容易有哪些缺陷？

    原料药中国登记备案是指原料药生产企业按照相关法规要求，将原料药的相关信息和技术资料提交给国家药品监督管理部门进行登记的过程，原料药CDE注册技术审评的核心检查内容涵盖生产、质量、安全及合规性等多个维度。

  原料药在CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）注册的技术审评中，常见的缺陷主要涉及生产工艺、质量控制、稳定性研究、杂质研究等关键模块。

一、原料药CDE技术审评生产工艺相关缺陷

1.生产工艺描述不完整  

   问题表现：  

     未详细描述关键步骤（如中间体控制点、反应条件、精制方法）；  

     未提供工艺参数范围（如温度、压力、pH值）的合理性依据。  

   审评关注点：  

     工艺的可重复性及对杂质谱的影响；  

     是否通过工艺验证证明批间一致性（尤其对无菌原料药）。  

2.起始物料/试剂控制不足  

   问题表现：  

     起始物料的质量标准未涵盖关键杂质（如遗传毒性杂质、催化剂残留）；  

     未提供供应商审计报告或物料来源的合规性说明。  

   审评建议：  

     起始物料需按ICH Q11要求进行充分界定，包括结构确证、合成路线和杂质谱分析。  

二、原料药CDE技术审评质量控制与分析方法缺陷

1.质量标准制定不合理  

   问题表现：  

     未根据工艺特性设置针对性检测项（如特定异构体、残留溶剂）；  

     限度设定缺乏依据（如未参考ICH Q3A或药典要求）。  

   案例：  

     未控制亚硝胺类杂质（NDMA、NDEA）的风险，或检测方法灵敏度不足。  

2.分析方法验证不充分  

   问题表现：  

     未验证方法的专属性（如降解产物与主峰的分离度不足）；  

     未涵盖关键项目（如元素杂质检测方法的回收率验证缺失）。 

   审评要求：  

     按ICH Q2(R1)完成专属性、准确性、精密度、检测限/定量限等验证。  

三、原料药CDE技术审评杂质研究缺陷

1.杂质谱分析不全面  

   问题表现：  

     未系统研究工艺杂质、降解杂质和遗传毒性杂质；  

     未对未知杂质进行定性或定量分析（如未使用LCMS进行结构推测）。  

   审评关注点：  

     杂质是否超过ICH Q3A的鉴定阈值或质控阈值；  

     遗传毒性杂质是否符合ICH M7的风险控制策略。  

2.残留溶剂控制不足  

   问题表现：  

     未检测所有可能引入的溶剂（如二类溶剂未纳入质量标准）；  

     残留溶剂限度未按ICH Q3C要求计算（如PDE值应用错误）。  

四、原料药CDE技术审评结构确证与理化性质缺陷

1.结构确证数据不充分  

   问题表现：  

     仅依赖单一手段（如仅提供核磁氢谱，未补充碳谱、二维谱或XRD数据）；  

     未对关键手性中心进行立体化学确证（如未提供手性HPLC或旋光度数据）。  

2.理化性质研究缺失  

   问题表现：  

     未提供关键参数（如溶解度、引湿性、晶型稳定性）对制剂工艺的影响评估；  

     多晶型研究不足（如未通过DSC、PXRD对比不同批次晶型一致性）。  

五、原料药CDE技术审评稳定性研究缺陷

1.稳定性方案设计不合理  

   问题表现：  

     未覆盖申报包装的所有规格；  

     加速试验和长期试验条件不符合ICH Q1A要求（如温湿度偏差）。  

   审评关注点：  

     是否通过稳定性数据支持复验期/有效期；  

     是否评估关键质量属性（如有关物质、含量）的变化趋势。  

2.稳定性数据不完整  

   问题表现：  

     未提供中间条件试验数据（如对热带气候国家的申报）；  

     未分析异常数据（如某时间点杂质突增未调查原因）。  

六、原料药CDE技术审评参比制剂与对比研究缺陷

1.参比制剂选择不当  

   问题表现：  

     未选择原研药或公认的参比制剂（如使用非中国批准的参比制剂）；  

     未提供参比制剂的来源证明和质量分析报告。  

2.质量对比研究不足  

   问题表现：  

     仅对比部分项目（如忽略粒度分布、晶型差异）；  

     未说明差异是否影响制剂生物等效性（如溶出度差异未评估）。  

七、原料药CDE技术审评其他常见问题

1.数据真实性问题  

   原始记录与申报资料不一致（如批生产记录与工艺描述矛盾）；  

   未提供完整的原始图谱或电子数据（如HPLC图谱缺失积分参数）。  

2.未遵循最新指导原则  

   未引用现行版ICH指南或CDE技术指导原则（如未按《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》提交数据）。  

原料药CDE技术审评缺陷应对策略：

1.建立内部预审机制：  

   对照CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求》逐项自查；  

   重点审核工艺描述、杂质研究和稳定性数据的逻辑一致性。  

2.参考CDE常见问答：  

   关注CDE官网“共性问题解答”栏目（如对亚硝胺杂质、元素杂质的控制要求）。  

3.加强与审评中心沟通：  

   针对复杂问题（如基因毒性杂质评估方法）申请PreIND会议或书面咨询。 

4.咨询专业机构

商通医药咨询可为原料药厂商提供注册和技术支持。

总结：原料药技术审评的核心是证明“质量可控性”与“工艺稳健性”。企业需以“数据充分性” 和“逻辑严谨性” 为核心，避免因关键研究缺失或数据矛盾导致审评延期。

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