药品主文件(DMF)注册备案指南

tangxie520 FDA认证资讯 2024-06-24 1286 0

什么是药物主文件？

药品主文件是一份机密文件，涵盖生物制品、药物和器械产品制造、加工、包装和储存过程中使用的设施、流程和物品的详细信息。主文件还可能涵盖其他类型的信息，包括毒理学和共享系统风险评估和缓解策略 (REMS)。

主文件由制造商直接提交给美国食品药品管理局 (FDA)，随后可在申请人或赞助商向 FDA 提交的申请中引用。这样，制造商可以保护其知识产权信息不被泄露给申请人或赞助商，同时允许申请人或赞助商遵守监管要求，将信息作为向 FDA 提交申请的一部分提供。药品主文件 (DMF) 只有在申请人或赞助商提交的申请中引用时才会被机构审查。

药物主文件可在提交的药品、生物制剂和医疗器械申请中引用。

药物主文件有四种类型：

第二类：药物成分、药物成分中间体及其制备所用材料或药物产品

第三类：包装材料

第四类：辅料、着色剂、调味剂、香精或制备过程中使用的材料

第五类： FDA 认可的参考信息

2000 年，一类主文件停止使用，但其他类型主文件的编号保持不变。

值得注意的是，对于生物制品许可申请 (BLA)，FDA 一般不接受通过引用 II 类 DMF 来纳入有关药物物质、药物物质中间体或药物产品的信息。该机构希望将此类信息直接提交给 BLA 。但是，生物制品的试验性新药 (IND) 申请可以通过引用纳入主文件中包含的任何信息，包括药物物质、药物物质中间体和药物产品信息。

主文件所使用的术语取决于 FDA 的哪个部门，该部门将在审查申请时使用主文件。主文件 (MF) (21 CFR 601.51(a)) 由生物制品评估与研究中心 (CBER) 审查，DMF (21 CFR 314.420) 由药品评估与研究中心 (CDER) 审查，设备主文件 (MAF) (21CFR 814.20(c)) 由设备和放射健康中心 (CDRH) 审查。在本文件中，除非另有说明，否则术语 DMF 将用于指代主文件。

CDER维护一个数据库，其中包含向 CDER 提交的 DMF 的公开列表。该列表包含有关 DMF 编号、活动状态（活跃或不活跃）、类型、持有人姓名和主题（标题）的信息。该列表每季度更新一次。

美国DMF注册类型

DMF 格式和交付：

DMF 提交必须具有 DMF 编号，该编号可通过 CDER NextGen Portal 申请。DMF 通常应通过 FDA 电子提交网关 (ESG) 以标准电子通用技术文档 (eCTD) 格式提交。ESG 允许安全提交监管信息以供审查，并且是 FDA 选择的传输方法。在通过 ESG 提交时，DMF 持有者应选择 FDA 的适当中心。DMF 可能会提交给 CDER、CBER 或 FDA 的多个中心。

对于大于 10 GB 的提交以及 MF 和 MAF 提交，可以将电子副本（例如，在光盘或闪存驱动器上）或纸质副本直接邮寄到选定的机构中心，而不是通过 ESG 提交。

DMF 提交内容：

DMF 提交必须包括 FDA 表格 3938、一封附信以及管理和技术信息。FDA 网站上提供了多种模板，以协助准备 DMF 提交中包含的管理信息。原始提交应包含完整的管理和技术信息，而后续提交应包含与变更和更新相关的信息。下面讨论了 DMF 提交的相关 eCTD 模块。

模块一：

1.附信：此信包含提交类型和 DMF 持有人的承诺声明，具体说明 DMF 是当前有效的，且持有人将履行 DMF 中的声明。

2.管理信息：本部分应包括 DMF 持有人的姓名和地址、联系人/代理人（如适用）、制造商（名称、厂址、联系人姓名、电话/传真号码和电子邮件地址）以及禁止证明信息。

3.参考： DMF 持有者应向 DMF 提交授权书 (LOA)，以允许申请人或赞助商（“授权方”）在向 FDA 提交申请时参考 DMF。应注意，除非申请人或赞助商在申请中提供 LOA 的副本，否则 FDA 不会审查 DMF。要撤销授权，应向 DMF 提交“撤销授权”信函，并将副本发送给授权方。应将 DMF 的任何更改/添加/删除通知 FDA 和授权方。

4.申请状态：请参阅“DMF 关闭”部分了解 DMF 关闭程序。

5.会议：只有 ANDA 中引用的 II 类药物 DMF 持有者才能请求召开电话会议，以回应第一周期 DMF 缺陷信。

6.信息修订：本部分包括模块 2 至 5 的变更信息摘要或模块 2 至 5 未涵盖的信息。

7.其他对应信息：由于 FDA 既未批准也未反对该 DMF，因此无需提交环境评估。尽管如此，DMF 持有者仍应承诺按照适用的环境法律运营其设施。

8.标签：应为 II 类 DMF（药物成分、药物成分中间体和药物产品）和 IV 类 DMF 涵盖的辅料提供运输标签的副本。

9.REMS：如适用，应提供 REMS 文件。

模块二：

模块 2 回顾了适用的模块 3 部分（以及模块 4 和 5，如果适用）

模块三：

请参阅本文中的“根据 DMF 类型推荐的模块 3 内容”，了解此模块中包含的信息。

模块四：

除非进行非临床评估以支持模块 3 中描述的辅料（III 型 DMF）或杂质（II 型 DMF）的安全性评估，否则此模块不是 DMF 提交所必需的。此外，为支持 V 型 DMF 而提交的任何非临床评估都应包含在模块 4 中。

模块五：

任何支持 V 型 DMF 的临床信息都应提交此模块。

FDA DMF注册

根据 DMF 类型推荐的模块3内容：

第二类：原料药、原料药中间体及其制备所用材料，或药品

每份 II 类 DMF 中应仅包含一种原料药、原料药中间体、制备过程中使用的材料类型、药物产品或药物产品中间体。对于使用不同工艺生产的原料药，应提交单独的 DMF。

原料药制造商应根据稳定性方案收集稳定性数据，并继续在质量/稳定性修订中提交正在进行的研究数据。如果原料药经过灭菌以用于无菌产品，则应提交与无菌产品相同的无菌保证数据如果 V 型 DMF 没有交叉引用设施和建筑信息（包括平面图），则可以在 II 型 DMF 中提交。如果 FDA 要求提供用于制备药物物质/药物物质中间体（例如细胞培养基）的材料的化学、制造和控制 (CMC) 信息，则可以提交 II 型 DMF。

第三类：包装材料

应标明包装材料的类型（例如瓶子）和结构材料 (MOC)（例如高密度聚乙烯）。授权方无需提交 DMF 即可获知 MOC 的成分，包括安全信息。包装材料的安全和质量信息可通过参考相应的联邦法规和美国药典-国家处方集 (USP-NF) 获得。

III 类 DMF 可以包含有关包装材料或容器封闭系统组件（例如注射器筒和柱塞）、MOC、释放控制、预期用途以及制造塑料包装组件时使用的着色添加剂和塑料混合物的数据。如果包装材料经过灭菌和去热原处理以用于无菌产品，应提交与无菌产品相同的无菌保证数据。如果 V 型 DMF 没有交叉引用设施和建筑信息（包括平面图），则可以在 III 型 DMF 中提交。

第四类：辅料、着色剂、调味剂、香精或其制备所用的材料

对于在相关法规或 USP-NF 中无法获得 CMC 和安全信息的新辅料（包括着色剂、调味剂、香精和制备过程中使用的材料），需要提交 DMF。新辅料的非临床安全性评估可在 IV 型 DMF 的模块 4 或单独的 V 型 DMF 的模块 4 中提交。对于动物源辅料，应提供有关传染性病原体污染的安全信息，并可直接向授权方报告。

第五类：FDA 认可的参考信息

类型 II 至类型 IV 未涵盖的信息可通过类型 V DMF 提交（例如，非临床/临床研究数据、共享系统 REMS、合同制造设施、灭菌过程和医疗器械）。设备主文件可能包含有关特定制造设施、流程、方法或用于制造、加工或包装医疗器械的组件的详细信息。它们还可能提供有关成品医疗器械的信息。

具体来说，对于共享系统 REMS、无菌加工设施和毒理学研究，DMF 持有人应首先通过电子邮件向 FDA 发送有关类型 V DMF 的意向书。收到电子邮件后，FDA 将联系 DMF 持有人讨论拟议的 DMF 提交。

DMF年度报告更新：

年度报告应在原 DMF 提交周年纪念日提交。年度报告应包括表格 3938、一封附信、一份由 DMF 持有人签署的承诺声明、适当的管理信息、修订中报告的管理和技术变更的列表摘要（包括修订号和日期）、一份授权方名单以及一份带有撤销日期的退出方名单。

在承诺声明中，应提到 DMF 是最近的，并且持有人将履行 DMF 的内容。值得注意的是，年度报告不应用于任何信息变更。应提交修订来报告变更。

FDA处理和审查：

行政复议

FDA 审查并接受管理信息后，将向 DMF 持有人发送确认函。此信函包括 DMF 编号、主题（标题）、类型和持有人姓名。如果信息缺失，FDA 将通知 DMF 持有人。在管理问题得到解决并且 DMF 已在申请人或赞助商申请或其他 DMF 中引用之前，FDA 不会开始技术审查。

FDA 评估后续提交（例如，修订、LOA），以确保管理内容与 FDA 存档的 DMF 相匹配。不会向 DMF 持有人发送后续提交的确认函。

技术评审

FDA 不会独立审查或批准 DMF，而只是将 DMF 作为申请人或申办方申请的一部分进行审查。因此，一旦授权方在其相关申请或其他 DMF 中提交了 DMF 持有人的 LOA 副本，FDA 就会审查 DMF 的技术信息。如果需要更多信息来支持申请的批准，FDA 将通知 DMF 持有人。

如果 FDA 建议在 DMF 中包含更多信息，则会向 DMF 持有人发送建议/信息请求信。在 FDA 内部，分配 DMF 的中心是根据具体情况确定的，具体取决于 DMF 主题和在收到原始 DMF时有权引用 DMF 的任何监管提交的管辖范围。

DMF关闭：

如果无法保证 DMF 是最新版，且 DMF 持有人未及时提交年度报告，FDA 可以关闭 DMF。FDA 还可以在 DMF 持有人提出关闭请求后关闭 DMF。DMF 持有人应提交关闭的行政修正案并通知所有授权方。如果 DMF 持有人希望重新建立 DMF，可以向 FDA 提交新的 DMF 来替换已关闭的 DMF。