中国药物主文件DMF注册指南

tangxie520 FDA认证资讯 2022-10-27 4488 0

中国的药品市场在过去几年呈爆炸式增长，预计未来五年的未来增长率为 6-7%。它的价值上千亿美元，现在是世界第二大药品市场。随着这种增长，也出现了更严格的监管政策。

中国于 2017 年 6 月加入国际人用药品技术要求协调委员会 (ICH) 以来，主要监管改革包括：

1) 将研究性新药 (IND) 临床试验审批时间从一年到两年缩短至六十年天;

2) 为满足未满足需求的药物创建有条件的批准；

3) 增加对外国临床数据的接受度等。

NMPA

中国DMF的监管背景：

国家药品监督管理局（NMPA）是在原国家食品药品监督管理总局（CFDA）的基础上成立的，2016年8月，为简化药品审评程序，国家食品药品监督管理总局宣布对原料药、辅料、药包材的审评审批实行单项审批，取得上市前批准的注册许可。这种复杂的注册过程与药物批准是分开的，2017年11月，CFDA改进了审批流程，宣布原料药、辅料和包装材料的审查和批准将不再单独审查，并以单独的注册许可证批准。CFDA于2017年11月23日在《关于调整原料药、药用辅料和药用包装材料审评审批的公告》中公布了这一变更。

2018年1月1日，NMPA 宣布进口原料药、辅料和包装材料需要使用 DMF。2019年7月，国家药监局发布公告，如果生产企业因某些原因不能提交DMF，技术资料必须由最终药品生产企业提交。在颁发 DMF 编号后，DMF 被视为“非活动”。只有在行政审查之后，DMF 才被认为是“活跃的”。出于营销目的，只能将激活的 DMF 进口到中国，具有非活跃 DMF 的产品只能出于研发目的而进口。

海外原料药、辅料或包装材料制造商必须授权其国内子公司或中国代理商提交DMF，制造商和中国代理商均对提交的 DMF 档案的真实性和完整性负责。然后，DMF 持有人将授权最终药物申请人使用其 DMF 进行药物注册，药品申请人或者上市许可持有人对药品质量承担主要责任。

中国DMF申报步骤：

第一步

指定中国当地代理商或利用制造商在中国的子公司作为当地代理商，由于中国的语言差异和不断变化的法规，可靠的本地代理对于海外制造商应对中国复杂的法规问题至关重要。清晰的对应关系对整个流程至关重要，有助于加快流程。

第二步

整理所需的档案，当地代理将提供一份关键清单来指导技术档案的收集，来自中国的当地代理或顾问也将证明适当的模板和解释。

第三步

当地代理整理登记资料，完成注册档案的编制和英文到中文的翻译可能需要三个月的时间。一般情况下，辅料或包装材料的DMF编号在中国药品审评中心（CDE）收到后约一到两周内公布；对于 API，可能需要大约两到四个星期。当然，如果注册档案不完整并且 CDE 需要更多信息，这可能会持续更长时间。

最后，在文件通过行政审查之前，不会仔细审查 DMF 文件的细节，原料药、辅料或包装材料的年度报告必须由中国当地代理商在每年第一季度提交；否则，DMF 将被取消。

CFDA

中国 DMF 与美国 DMF的区别：

总体而言，中国DMF与美国DMF相似，但也有一些显着差异，下面概述了其中的一些。

首先，美国的DMF是用英文提交的，而中国的DMF是用中文提交的。

自 2020 年 3 月起，中国对 API 的 DMF 收取新费用（稍后讨论），但在提交辅料或包装材料的 DMF 时不收取政府费用。大多数提交给美国食品和药物管理局 (FDA) 的 DMF 都需要收费。

在美国，DMF 系统是自愿的，美国 FDA 提供满足监管要求的指导。有关制造工厂的机密信息；制造、储存和包装的过程；和其他受限细节通常包含在美国 DMF 中。另一方面，中国有强制性制度，提交给CDE的要求更加严格，只有指定或自用产品可以在没有 DMF 的情况下提交。

DMF的审查也不同，中国的 DMF 必须包含技术和管理文件。如果 CDE 声称档案不完整，则在颁发 DMF 编号之前将要求提供其他信息。另一方面，FDA 将发出一封确认收到 DMF 的信函，更多地关注行政问题而不是技术问题。

每个产品需要多少 DMF？

通常，每种 API、赋形剂或药物包装材料只需要一种 DMF。与药物具有相同给药途径、具有相似加工过程并且仅在结晶形式和粒径的质量控制方面存在差异的 API 可以在相同的 DMF 中归档。对密度、晶型、粒径、粘度等质量控制存在差异的辅料，或者是固体口服制剂的预混包衣材料，可以在同一个DMF中备案。

但是，在不同生产地点生产的 API 必须在不同的 DMF 中归档，在不同生产地点生产或具有不同型号或类型的辅料和包装材料也需要在不同的DMF中备案，用于不同给药途径且质量不同的 API、赋形剂或包装材料必须在不同的 DMF 中归档。

中国 DMF 可能被 NMPA 质疑或拒绝的原因：

常见的文书错误，包括产品名称、许可证上的地址或不同缩写的不一致表达；许可证的有效性，尤其是在许可证已经过期或即将过期的情况下。

例如，此类许可证可能包括公司注册证书、制造商设施生产许可证、国际标准化组织、良好生产规范等；或者机密信息。

很多时候原料药、辅料、包材企业都不愿意提供完整的技术信息，包括关键的工艺参数、技术数据、工艺流程等。如果生产商不提供所有这些信息，DMF备案可能会被拒绝，并补充将要求提供数据。如果 CDE 认为他们没有所有正确的信息（尤其是 API），他们可能会要求进行现场访问以检查制造过程。

因此，档案信息与实际制造过程的一致性至关重要。此外，如果 NMPA 专家对 DMF 感到不满意（例如，他们认为处理流程不能支持药物），他们将在审查最终药物申请时要求补充数据。

API 的新DMF 费用和要求：

虽然历史上没有任何政府对 API、辅料和包装材料的 DMF 收费，但这种情况在 2020 年 3 月发生了变化。3 月，NMPA 宣布他们现在向 API 制造商收取激活费（包括行政评估和审查流程）。总之，现在原料药在中国的地位和药品一样；只有原料药将获得许可证，而辅料和包装材料不会。评估和审查仍将由 CDE 完成，中国食品药品检定研究院 (NIFDC) 将根据规格和分析程序验证产品质量。目前，辅料或包装材料的 DMF 仍不收费。

此外，对于 API DMF，NMPA 现在要求在中国进行更多的文书工作和样品测试，样本测试并不适用于所有 API，这取决于 CDE 的评估和每种 API 产品的风险。一般而言，高风险产品包括注射剂、吸入产品、输液产品、含有兴奋剂的药物、激素类药物、一些生物制品、可能使人上瘾的麻醉和精神药物等。风险概况可能来自产品本身，也可能来自于产品本身，制造商的历史（例如，最近的 GMP 检查失败或过去随机抽样测试的问题）。

下列文件和样品必须提供给NIFDC进行药品注册检查。虽然可能已经为DMF编号(非活动状态)提供了一些信息，但现在可能还不足以获得API DMF批准。

1.产品的中英文质量标准、分析方法和相关生产工艺文件(一份硬拷贝和一份电子版)；

2.已在国外或国内上市的三批样品及批签发证明；每批的数量是所有完整测试数量的三倍；

3.标准物质(参考物质)及其临床结果评估(COAs)。

换句话说，在中国提交了获得API DMF编号所需的初始资料后，您仍将获得DMF编号。但是，在费用、文件和样品在中国进行测试以及信息通过行政审查以获得批准并被列为有效之前，该DMF被归类为无效。原料药制造商可以选择在获得DMF编号和批准后，在没有成品药物的情况下自行评估其DMF，或者在提交药品申请时，选择将其DMF与药品一起评估。让DMF自己更早地得到评估和批准应该能够让制造商更快地获得更多的中国客户。

关于样本量，实验室要求样本和参考品足以对所有参数进行三次全面测试，如果采用任何内部分析程序，最好为NIFDC提供额外数量的样品，因为它可能需要尝试不同的方法。有些制造商为所有参数提供了多达十次的样品。样品测试的目的是检查和审查产品质量，验证分析程序的可行性和科学性。

此外，根据实验室的操作，分析可能会有偏差。因此，实验室将重复进行分析，以确保分析程序的重现性。这就是测试费用高的原因。第一个是测试用的，第二个是复核用的，第三个是备用的。如果审查过程不顺利，中国实验室将要求制造商提供进一步的样品和参考物质。为了避免样品从海外原料药制造商重复运送到中国，制造商应该考虑在第一次运送时发送额外的样品。

总结：

如果原料药、赋形剂或包装材料符合美国药典、欧洲药典和/或日本药典，则不强制要求它们符合中国药典(ChP)。无论如何，如果制造商想在中国销售他们的产品，他们可能希望选择性地符合ChP。例如，一家美国公司在美国注册了一种药物，该药物必须符合USP。如果美国公司想在中国注册这个产品，那么中国一般都会批准，不存在监管风险。然而，中国公司可能更愿意购买符合中国药典的原料药或辅料，因为这些中国公司作为药品制造商，最终将对中国的药品质量负责。

原料药的一般要求：

1.制造商

2.原料药的一般信息

3.制造信息

4.特殊性质评估

5.质量管理

6.控制物质

7.包装材料和容器

8.稳定性数据

9.包装规格

10.专利状况

11.联系信息