中国药品主文件(DMF) 和美国DMF备案注册的区别

    自2017年12月以来，中国对药品实施了单独的备案和审查制度，宣布在出版物“关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号 2017.11.30）由CFDA(新的规则出版了如同2019年第56号公告)。

中国DMF注册制度涵盖:

1.API

2.赋形剂

3.包装材料

新的归档系统被推荐作为中国药品总档案DMF系统，虽然目前的管理体系更像美国的DMF，但两者之间仍有一些显著的差异。

中国药品主文件和美国药品主文件差异有：

一、范围

FDA药品主文件(DMF)是自愿向FDA提交的信息，它已使用提供一种或多种人类药品的生产、加工、包装和储存过程中使用的设施、工艺或物品的详细机密信息，制造商在DMF中向FDA提交信息并不是强制性的。

但在中国，备案管理更加严格，所有的原料药(除了创新药物的原料药)、辅料(除了豁免清单)和包装材料需要CDE注册，公布在CDE网站上。

只有自用或为特定成品药物持有者设计的原料药、辅料和包装材料可以与药物申请档案一起提交信息，而不是单独提交。

根据公告编号146, 2017, 在2019年第56号公告短语“出于特殊原因”已使用接受…的提交 原料药/辅料/包装材料以及成品药物 ) 。

在美国，大约90%的二甲基甲酰胺是原料药和包装材料二甲基甲酰胺。一些非药物成分，如辅料，也可以提交DMF。一般来说，USP-NF中列出的所用辅料的CMC信息不会由...审查食品及药物管理局。

在中国，同样的申报规则适用于辅料，如原料药和包装材料。

只有一份豁免清单列出了可以免除中国NMPA备案工作的项目:

1.精华，

2.颜料，

3.某些无机盐，

4.pH调节剂，

5.印刷用无苯油墨。

二、DMF的类型：

美国食品和药物管理局

类型1：制造场所、设施、操作程序和人员(不再适用。

2型：药物、药物中间体及其制备中使用的材料或药物产品。

3型：包装材料。

4型：赋形剂、着色剂、香料、香精或用于其制备的材料。

5型：FDA认可的参考信息。

中国NMPA:

1.药物。

2.赋形剂、着色剂、香料、香精或用于其制备的材料。

3.包装材料。

*每个DMF类别都没有编号。

三、提交途径区别

在美国和中国，原料药的DMF应准备妥当格式为CTD M4Q。

从2018年5月5日起，除III类DMF之外的新DMF，以及提交给除III类DMF之外的现有DMF的所有文档必须被提交向FDA使用电子通用技术文件(eCTD)，对于III型DMF，该eCTD要求2020年5月5日生效。

在中国，eCTD还没有实施，所以整个档案必须被提交仍然以CD和纸质的形式。

四、费用

在美国，根据2012年的非专利药品使用费修正案，二类原料药的DMF持有者，首次授权在通用申请中引用其DMF时支付DMF费用。

在中国也是类似的，原料药的注册费用在关联审查过程中被保留虽然辅料和包装材料的备案现在是免费的。

五、DMFS的审查

在美国，收到DMF原件后，会进行行政审查，以确定其是否已经过期充分地完成。

在此过程中检查的元素与管理相关，包括:

1.持有人信息，

2.制造设施，

3.联系方式，

4.代理人，

5.承诺声明。

FDA如果DMF是可接受的，则确认函将发行，通知持有人DMF编号。仅支持GDUFA下的anda的II类DMF，这些DMF已通过管理审查(具有有效状态)并已支付使用费被放置在“完整性评估”的列表中。

在中国，所有DMF的审核都是从“完整性评估”开始的，这意味着DMF编号只会发行CDE确保持证人提交了所有要求的信息(包括行政和技术信息)。

在中国和美国，成品药物应用后的相关技术审查程序通常是相同的。

虽然，中国CDE在技术审查过程中似乎有更严格的标准，尤其是:

1.杂质研究，

2.原材料的质量控制，

3.原料药的包装材料信息。

DMF持有者和药品制造商之间的密切合作和及时沟通对于在中国通过技术审查非常重要。

六、状态标志的不同含义：

在美国，DMF的状态不传达关于它是否已经已审核技术内容或是否经过完整性评估。

在中国，所有带有DMF编号的DMF出版物都标明了完整性评估结束了，状态显示技术审查进度。

美国食品和药物管理局

状态：A 有效，这意味着DMF在行政上被认为是可接受的，并且没有被关闭。

状态：I:不活跃，这意味着DMF已经被持有者或FDA关闭。

中国NMPA：

A:有效，这意味着原料药、辅料或包装材料被批准用于成品药物。

I:不活跃，这意味着在完成评估后，MDF被认为可以申请，但与成品药物相关的技术审查尚未完成。

A#:活动，这意味着原料药、辅料或包装材料被批准用于成品药物，但存在可能显著影响质量的技术修改，且这些修改尚未审查。

A*:有效，这意味着原料药、辅料或包装材料是单独注册和审查的，但与成品药物相关的技术审查尚未完成。

七、保密性

在美国，有一个涵盖所有DMF信息的DMF列表和一个包含II类DMF的参考列表，这些DMF已通过完整性评估，可供GDUFA下的ANDAs参考。

在中国，没有这样的列表，但是所有的信息都可以在中国CDE网站平台:

1.DMF文件编号，

2.原料药/辅料/包装材料名称，

3.公司名称，

4.公司地址，

5.包装规格，

6.公告日期和批准状态。

像美国一样，在中国也没有DMF的“开放”或“封闭”部分。

如果原料药/辅料/包装材料没有已归档对于CDE来说，DMF持有者只需要将LoA发送给药品制造商，相关的审查就可以开始了。

八、DMF年度报告

在中国，根据146号文件，也有年度报告义务公告”但是目前还没有模板。

其中提到DMF持有者应在每年的Q1提交年度报告，包括修订摘要以及授权药品/公司信息。

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